El escudo del genoma contra la luz solar

Baño de SolTras una década de lucha, los investigadores han determinado la estructura de una enzima que repara los daños provocados por el Sol en el ADN, y tiene un importante papel en la prevención del cáncer de piel.

La luz ultravioleta del Sol puede causar daños en el ADN fusionando entre sí dos bases de nucleótidos que está codo con codo en una hebra de ADN. Esto forma una lesión que distorsiona la hélice de ADN, haciendo que sea imposible para la mayor parte de enzimas implicadas en la replicación del ADN leer el lugar alterado de forma correcta.

En 1999, los investigadores informaron que una enzima, la ADN polimerasa η (‘eta’), miembro de una familia de proteínas que lucha contra los daños del ADN, es capaz de corregir este error. La enzima muta en algunos pacientes con una condición conocida como xeroderma pigmentoso, la cual causa una extrema sensibilidad a la luz solar. En tales pacientes, incluso la más breve exposición al Sol puede ser suficiente para provocar cáncer de piel.

Esta semana, dos grupos de investigación informan en Nature1,2 que finalmente han determinado con precisión cómo la ADN polimerasa η logra esta hazaña. Los equipos han capturado una instantánea molecular de la enzima – de la levadura Saccharomyces cerevisiae y de los humanos – cuando lee ADN dañado y genera una prístina copia sin mutar.

“Estos dos artículos representan un gran paso adelante en la comprensión del mecanismo básico responsable del cáncer de piel”, dice Thomas Kunkel, bioquímico en el Instituto Nacional de Ciencias Ambientales de la Salud en Research Triangle Park, Carolina del Norte, que no estuvo afiliado a ninguno de los estudios.

La recompensa de la perseverancia

Es un logro que muchos laboratorios han estado luchando por conseguir, dice Kunkel. “Mi propio laboratorio ha estado tratando de lograr las respuestas que hay en estos artículos durante al menos tres años”, señala. “Hemos derrochado mucha energía en esto, pero no podíamos resolver las estructuras”.

El problema está en los cristales de proteína que a menudo se usan para determinar las estructuras moleculares, dice Satya Prakash, bioquímico en la Rama de Medicina de la Universidad de Texas en Galveston y autor de uno de los artículos de Nature. Estos cristales constan de muchas copias de la proteína ensamblados juntos en una matriz de repetición. Las interacciones entre las proteínas de los cristales congela a la polimerasa en su sitio, haciendo imposible a los investigadores observar cómo procesa el ADN.

“Pasamos nueve años dando vueltas sobre esto, haciendo millones de cosas”, dice Prakash. “Francamente, hubo momentos en los que dije, ‘¿Sabes qué? Deberíamos olvidarnos de esto’”.

Pero entonces, el colaborador de Prakash, Aneel Aggarwal de la Escuela de Medicina Mount Sinai en Nueva York, pensó en mutar dos aminoácidos en la ADN polimerasa η de la levadura que estaba interactuando con otras copias de la proteína en el cristal. Mientras tanto, Wei Yang del Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales en Bethesda, Maryland, y sus colegas tomaron una aproximación similar usando la versión humana de la proteína.

Gran agarre

Ambos equipos convergieron en la misma explicación sobre las inusuales capacidades de la ADN polimerasa η. Como otras ADN polimerasas, la encima tiene forma de mano, con regiones distintas de dedos, palma y pulgar. La enzima se coloca sobre el ADN como su agarrase una cuerda. Las regiones de la palma y los dedos de la proteína interactúan con el ADN y forman lo que se conoce como ‘sitio activo’, donde tiene lugar la catálisis.

En la ADN polimerasa η, este lugar activo es mayor que en otras enzimas similares de replicación del ADN. El lugar activo más amplio es capaz de acomodarse en la lesión provocada por la luz ultravioleta, permitiendo que la proteína lea las dos bases de timina fusionadas, insertando el encaje correcto de pares de bases (adenina, adenina) en una nueva hebra de ADN, y continuar con la cadena.

Además, la enzima tiene una región rígida de ‘tablilla molecular’ que evita que la plantilla de ADN se deslice fuera de su conformación normal. El equipo de Yang determinó que ocho de las mutaciones a veces encontradas en pacientes con xeroderma pigmentoso interferían con la tablilla molecular o con el mayor lugar activo.

Con estas estructuras conocidas, Kunkel dice que el campo está listo para aprender más sobre cómo las células tratan el daño causado por la luz solar — y tal vez otros factores. “Casi con toda certeza será verdad”, dice, “que esta enzima tiene otras importantes funciones en la célula aparte de reparar los daños ultravioleta”.


Referencias:
1. Silverstein, T. D. et al. Nature 465, 1039-1043 (2010)
2. Biertümpfel, C. et al. Nature 465, 1044-1048 (2010).

Fecha Original: 23 de junio de 2010
Enlace Original

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