CRISPR ayuda a curar a ratones con distrofia muscular

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Artículo publicado por Jocelyn Kaiser el 31 de diciembre de 2015 en Science News

La herramienta de moda de edición del genoma conocida como CRISPR se ha anotado otro logro: los investigadores la han usado para tratar una severa forma de distrofia muscular en ratones. Tres grupos informan en la revista Science de que han usado CRISPR para eliminar parte de un gen defectuoso en ratones con distrofia muscular de Duchenne (DMD), permitiendo que los animales creasen una proteína muscular esencial. Este enfoque es la primera vez que usa CRISPR con éxito por todo el cuerpo para tratar una enfermedad genética en animales adultos.

En verde, distrofina creada en ratones con síndrome de Duchenne

En verde, distrofina creada en ratones con síndrome de Duchenne Crédito: C. E. Nelson et al.

DMD, que afecta principalmente a muchachos, tiene su origen en un defecto de la codificación genética de la distrofina, una proteína que ayuda a reforzar y proteger las fibras musculares. Sin la distrofina, los músculos esqueletales y cardíacos degeneran; las personas afectadas por el DMD normalmente terminan en una silla de ruedas, luego con un respirador y, finalmente, fallecen alrededor de los 25 años. La enfermedad rara normalmente es el resultado de ADN que falta, o de otros defectos en los 79 exones, o tiras de ADN que codifica proteínas, que forman el largo gen de la distrofina.

Los investigadores aún no han encontrado un tratamiento efectivo para este desorden. Ha demostrado ser muy difícil enviar suficientes células madre a los tejidos adecuados para crear músculo y detener la enfermedad. La terapia genética convencional, que usa un virus para transportar una versión correcta del gen defectuoso a las células, no puede reemplazar todo el gen de la distrofina debido a que es demasiado largo. Algunos terapeutas genéticos esperan dar a la gente con DMD un “microgen” de distrofina que daría como resultado una versión más corta, pero funcional, de la proteína, lo cual reduciría la severidad de la enfermedad. Las compañías también han desarrollado compuestos que provocan que la maquinaria de lectura del ADN en las células pase por alto un exón defectuoso en el gen de la distrofina, y produzca una forma más corta pero funcional de esta proteína clave. Pero estos medicamentos aún no han superado las regulaciones, debido a que tienen efectos secundarios y sólo mejoran modestamente el rendimiento muscular en ensayos clínicos.

Ahora, CRISPR ha entrado en juego. La tecnología, catalogada por la revista Science como el Avance del Año en 2015, se basa en una hebra de ARN para guiar a una enzima llamada Cas9 a un punto preciso del genoma, donde la enzima corta el ADN. Las células entonces reparan el hueco, bien uniendo de nuevo las hebras cortadas, o bien usando una plantilla de ADN proporcionada para crear una nueva secuencia. Los científicos ya han usado CRISPR para corregir ciertos defectos genéticos en células tomadas de animales o personas, y para tratar una enfermedad hepática en ratones adultos. Y el año pasado, los investigadores demostraron que CRISPR podía reparar  genes erróneos de distrofina en embriones de ratones.

Pero usar CRISPR para tratar a personas que ya padecen DMD parece algo impracticable, dado que las células musculares maduras en adultos no se dividen normalmente y, por tanto, no tienen la maquinaria de reparación de ADN activa para añadir o corregir genes. CRISPR podría, no obstante, usarse para eliminar un exón erróneo de forma que la maquinaria de lectura genética celular crearía una versión acortada de la distrofina — similar al enfoque de microgenes, y pasar por alto exones.

Ahora, tres equipos han hecho esto en ratones jóvenes aquejados de DMD. El estudiante graduado Chengzu Long y otros en el grupo de Eric Olson, en el Centro Médico del Suroeste de la Universidad de Texas, en Dallas, usaron un adenovirus inocuo para transportar el ADN que codifica la guía de ARN de CRISPR y Cas9 a las células musculares de los ratones y cortar el exón con errores. En los ratones tratados, los cuales tenían virus transportando a CRISPR inyectados directamente en sus músculos o en su torrente sanguíneo, corazón, y células músculo-esqueletales, crearon una forma truncada de distrofina, y los roedores mejoraron en las pruebas de fuerza muscular respecto a los ratones con DMD no tratados. Los equipos, dirigidos por el ingeniero en biomedicina Charles Gersbach de la Universidad de Duke en Durham, Carolina del Norte, y por la investigadora de Harvard en células madre, Amy Wagers, colaboraron con el desarrollador de CRISPR Feng Zhang de Harvard y el Instituto Broad en Cambridge, Massachusetts, e informan de resultados similares. La precisión de CRISPR también es traquilizadora. Ninguno de los equipos encontró pruebas de efectos colaterales — cortes no intencionados y potencialmente dañinos en otras partes del genoma.

El equipo de Wagers también demostró que el gen de la distrofina quedaba reparado en las células madre musculares, que rellenan los tejidos musculares maduros. Esto es “muy importante”, señala Wagers, dado que los efectos terapéuticos de CRISPR, de otro modo, se apagarían conforme las células musculares maduras se degradan con el tiempo.

El tratamiento no era una cura: los ratones que recibieron CRISPR no tuvieron tan buenos resultados en las pruebas como los ratones normales. Sin embargo, “hay muchísimo espacio para la optimización de estos enfoques”, explica Gersbach. Y hasta el 80% de personas con DMD podrían beneficiarse de la eliminación del exón defectuoso, apunta Olson. Sin embargo, añade, los investigadores están a años vista de los ensayos clínicos. Su grupo ahora plantea demostrar que CRISPR funciona igualmente bien en ratones con otras mutaciones genéticas que afectan a la distrofina, y que se encuentran también en personas, y luego establecer que la estrategia es segura y efectiva en animales mayores.

Esto anima a otros investigadores que trabajan con distrofias musculares. “En conjunto, el enfoque parece muy prometedor para su traducción a ensayos clínicos”, señala Jerry Mendell del Hospital Infantil Nationwide en Columbus. Ronald Cohn del Hospital para Niños Enfermos de Toronto, Canadá, añade: “La cuestión que tenemos que abordar es si la edición genética de CRISPR puede tener lugar en músculos esqueletales in vivo.” Los nuevos estudios, apunta, son “un paso adelante increíblemente enocionante”.

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